盘点：20年来癌症研究的里程碑事件

原创上海天昊生物

12月10日，自然遗传学（Nature Genetics）和自然医学（Nature Medicine）杂志联合出品了“Nature Milestones in Cancer”，展示了在对癌症的理解和改善患者生存的新疗法的发展方面取得的重大进展。这些重大进展包括：癌症液体活检、癌症基因组数据发布、肿瘤免疫治疗、CAR-T疗法、单细胞转录组测序技术、菌群用于癌症治疗、FDA批准的多款癌症治疗药物以及近年来多项肿瘤领域相关的诺贝尔生理学或医学奖。

古代名医希波克拉底(Hippocrates)将一组细胞中的血管投影描述为“karkinos”，希腊语中是螃蟹的意思。今天，我们知道这种恶性生长是癌症。尽管它仍然是我们最大的杀手之一，但近年来几种肿瘤的存活率有了显著提高。这些里程碑庆祝了20年来在基础研究、转化研究和临床研究方面的突破，这些突破彻底改变了我们对癌症的理解和管理。

近几十年来，对该病的了解以惊人的速度发展。我们对支持肿瘤发展的遗传和表观遗传变异的目录正在变得清晰。肿瘤细胞用来突破细胞固有和组织特异性增殖屏障，并在继发位点建立恶性离散的适应性比以往任何时候都更容易理解。癌细胞可以以前所未有的规模和分辨率被描绘出来，并且越来越多地在组织和微生物微环境的背景下被描绘出来。

这些发现推动了新的治疗方法的发展，尤其是免疫疗法，与外科手术、化疗、放射治疗和不断扩大的靶向治疗系列一样，它现在是治疗手段的重要组成部分。

2000年：肿瘤中发现线粒体复合物II突变

一项研究报道了遗传副神经节瘤患者中编码琥珀酸脱氢酶(SDH，也被称为线粒体复合物II)一个亚基的基因的种系功能缺失突变。SDH是三羧酸(TCA)循环的组成部分，在线粒体呼吸中起关键作用。这是许多研究中的第一个，表明编码SDH亚基或延胡索酸水合酶(另一种TCA循环酶)基因功能缺失突变与肿瘤相关的研究，从而展示了它们的肿瘤抑制作用和线粒体呼吸缺陷对肿瘤形成的贡献。

（DOI: 10.1126/science.287.5454.848）

2001年：耐药之路

靶向治疗的耐药性可以通过显著不同但功能趋同的方法实现，因此表明某些基因和突变仍然是肿瘤生长和存活的重要驱动因素。靶向治疗仍将是对抗癌症武器库的重要组成部分，特别是在进行不同组合的试验时，这些组合可以规避对单一药物的耐药性。脱靶、非遗传机制在这种耐药性中的作用也开始得到承认，需要采取相应的针对性方法加以解决。只要这些治疗策略的设计和使用是在进化原则指导下进行的，希望有一天患者的耐药性将被预测和回避。

（DOI: 10.1126/science.1062538）

2001年：诺贝尔生理学或医学奖

Leland Hartwell, Tim Hunt和Paul Nurse因为发现了“细胞周期的关键调节因子”获得了2001年诺贝尔生理学或医学奖。

（https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2001/press-release/）

2003年：一份关于癌症和肥胖之间的流行病学联系的报告

一项针对美国90多万成年人的大型流行病学研究发现，肥胖与所有癌症合并以及特定肿瘤类型的高死亡率之间存在关联。

（DOI: 10.1056/NEJMoa021423）

2004年：首个表观遗传疗法的获批

Azacitidine（阿扎胞苷）是一种DNA甲基化抑制剂，一种开创性的表观遗传疗法，成为首个获得FDA批准用于骨髓增生异常综合征治疗的药物。

（DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2135）

2004年：第一个抗血管生成药物的批准

FDA批准bevacizumab（贝伐单抗），一种靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体，用于晚期结直肠癌的治疗。这是首次批准使用抗血管生成药物治疗癌症。

（DOI: 10.1056/NEJMoa032691）

2004年：通过液体活组织检查追踪癌症

Cristofanilli等人发表的一项研究首次利用CellSearch平台显示，转移性乳腺癌的女性在开始系统治疗之前循环血液中上皮细胞的数量明显高于那些没有乳腺癌或良性乳房疾病的女性。

（DOI: 10.1056/NEJMoa040766）

2004年：癌症预防蔓延开来

Harper等人的一项试验首次提供了接种人乳头瘤病毒(HPV)疫苗可能降低宫颈癌风险的证据：Cervarix，一种针对HPVs 16和18的双价疫苗，被发现可将相关宫颈异常的风险从4.9%降低到0.4%。

（DOI: 10.1016/S0140-6736(04)17398-4）

2005年：A licence to kill（“扼杀执照”）

Alan Ashworth团队与KuDOS制药有限公司、Thomas Helleday和Nicola Curtin团队合作进行的两项具有里程碑意义的研究表明，肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2突变的人类癌细胞对多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂敏感。

（DOI: 10.1038/nature03445; 10.1038/nature03443）

2005年：Sitting on the fence（“观望中”）

四个研究小组报告了在小鼠和人类癌前组织中存在致癌基因诱导衰老的显著体内证据。这些研究表明，致癌基因诱导衰老的潜在途径依赖于肿瘤组织和致癌损伤。

（DOI: 10.1038/436642a）

2006年：并非简单的转变

Warburg认为，癌症的起源完全是基于代谢变化。我们今天知道，Warburg并不完全正确：致癌信号从根本上促进恶性转化，而部分是通过调节代谢。

（DOI: 10.1126/science.1126863）

2008年：癌症基因组图谱（TCGA）首次发布中期分析

癌症基因组图谱是一个大型癌症基因组项目，旨在从33种癌症类型超过20,000个匹配的肿瘤和的正常样本中，对癌症相关突变进行分类。第一份中期分析报告了他们的胶质母细胞瘤研究结果。

（DOI: 10.1038/nature07385）

2008年：测序解密癌症基因组

2008年，Ley等人发表了首个癌症全基因组序列，取自一名55岁左右的女性的急性髓系白血病患者。

（DOI: 10.1038/nature07485）

2009年：结直肠癌类器官描述

一项技术被开发，其中来源于肠隐窝单个干细胞或单个隐窝结构可以产生“类器官”——体外具有一定构造的结构，呈现所有分化的细胞类型，以及器官结构。此后，肿瘤类器官的发展促进了许多癌症类型的基础和临床前研究。

（DOI: 10.1038/nature07935）

2009年：IDH1突变导致2-羟戊二酸的生成

在胶质母细胞瘤中经常观察到IDH1突变。据报道，由功能获得突变编码的R132H取代能促进α-酮戊二酸转化为致癌代谢产物2-羟戊二酸，从而驱动肿瘤的起始和进展。

（DOI: 10.1038/nature08617）

2010年：释放免疫系统抵御癌症

Ipilimumab是CTLA-4的一种抗体，成为FDA史上批准的第一个免疫检查点抑制剂，从而验证了最初由James Allison提出的免疫治疗方法。

（DOI: 10.1056/NEJMoa1003466）

2010年：设计武装的T细胞用于战斗

近二十年的多项研究表明，嵌合抗原受体(CAR) T细胞和TCR T细胞具有临床活性，推动了适应性细胞治疗领域的发展，尤其是在B细胞恶性肿瘤中取得了显著的效果。

（DOI: 10.1182/blood-2010-04-281931）

2011年：国家肺癌筛查试验的结果

一项针对5万多名肺癌高危人群的研究表明，使用低剂量螺旋CT扫描可以降低肺癌死亡率。

（DOI: 10.1056/NEJMoa1102873）

2011年：免疫系统清除衰老细胞

一项研究引入了“衰老监测”的概念，即通过肿瘤抗原导向的免疫反应清除癌前衰老肝细胞。

（DOI: 10.1038/nature10599）

2012年：癌组蛋白——癌症的表观遗传驱动因素

两项开创性研究表明，在包括胶质母细胞瘤在内的儿科高级别胶质瘤中存在影响组蛋白H3基因的突变。

（DOI: 10.1038/nature10833; 10.1038/ng.1102）

2012年：肿瘤进化——从线性路径到分支树

Gerlinger等人直接证实了实体肿瘤内多个遗传相关的亚克隆及其系统发育关系。这项研究推动了对肿瘤的达尔文式思维方式的转变——从线性的癌症进化到树状的癌症进化。

（DOI: 10.1056/NEJMoa1113205）

2012年：单个肿瘤细胞的全长单细胞mRNA测序

Smart-seq是一种从单个细胞生成高覆盖度转录组的方法，用于分析来自黑色素瘤患者循环肿瘤细胞的全长信使RNA转录组。这项研究开启了对单个细胞进行全基因组范围转录组分析的可能性。

（DOI: 10.1038/nbt.2282）

2012年：代谢产物耗竭可起到抗肿瘤作用

一项研究表明，缺乏p53的细胞对丝氨酸耗竭异常敏感，因此表明通过饮食改变或药物方法去除这种氨基酸可能在治疗p53缺失肿瘤方面具有治疗潜力。

（DOI: 10.1038/nature11743）

24 2013年：无成药性？难以置信

由于在识别RAS抑制剂方面缺乏成功，许多人认为RAS是不可成药的。然后Kevin Shokat实验室开发了KRAS G12C突变体的突破性抑制剂，针对非小细胞肺癌中最普遍的RAS变异之一。

（DOI: 10.1038/nature12796）

2013年：好的细菌有助于癌症治疗

Laurence Zitvogel和Giorgio Trinchieri团队的两项开创性研究阐明了肠道微生物群可能通过免疫系统影响宿主对癌症治疗的反应。

（DOI: 10.1126/science.1240527; 10.1126/science.1240537）

2015年：癌症的大爆炸理论

一项关于结直肠癌基因组学的研究提出了一个肿瘤进化模型，肿瘤生长主要是由早期的突变“大爆炸”驱动的，它产生了无数的克隆，其中没有一个是严格选择的。

（DOI: 10.1038/ng.3214）

2015年：在健康组织中发现驱动突变

对来自4个人的243个暴露在阳光下但健康皮肤的活检进行测序，结果显示存在很高的体细胞突变负荷，包括那些已知会导致皮肤癌的突变。

（DOI: 10.1126/science.aaa6806）

2015年：FDA批准nivolumab和ipilimumab治疗BRAF野生型转移性黑色素瘤

FDA宣布加速批准首个免疫疗法组合——ipilimumab(免疫检查点蛋白CTLA-4的抗体)和nivolumab(免疫检查点蛋白PD-1的抗体)，用于治疗BRAF野生型转移性黑色素瘤。

（DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30366-7; 10.1056/NEJMoa1414428）

2016年：FDA批准atezolizumab治疗膀胱癌

Atezolizumab是首个新兴的PD-L1抑制剂，被FDA批准用于治疗尿路上皮癌。

（DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4）

2017年：癌症领域的人工智能革命

Esteva等人在计算机视觉应用于癌症检测领域发表了一项具有里程碑意义的研究。

（DOI: 10.1038/nature21056）

2017年：FDA批准pembrolizumab治疗微卫星不稳定肿瘤

FDA批准pembrolizumab，一种PD-1的单克隆抗体，用于治疗不可切除或转移性微卫星不稳定性高或配错修复缺陷的实体肿瘤。这是首次批准基于肿瘤基因组而不是肿瘤起源的治疗方法。

（DOI: 10.1126/science.aan6733）

2017年：FDA批准enasidenib治疗急性髓系白血病

FDA批准enasidenib用于复发或难治性急性髓系白血病成人患者。该药是第一个批准临床使用的突变异柠檬酸脱氢酶2抑制剂，通过阻断代谢物2-羟戊二酸的生成，促进细胞分化(而不是细胞死亡)。

（DOI: 10.1182/blood-2017-04-779405）

2018年：诺贝尔生理学或医学奖

James P. Allison和Tasuku Honjo因“发现了通过抑制负免疫调节来治疗癌症”而获得诺贝尔生理学或医学奖。

（https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/）

2019年：CAR-T细胞靶向B细胞成熟抗原治疗多发性骨髓瘤I期临床试验

一项针对B细胞成熟抗原的CAR-T细胞疗法(bb2121)的I期临床试验显示，在复发或难治性多发性骨髓瘤中具有可接受的毒性特征和抗肿瘤活性迹象。这项试验和其他试验表明使用CAR-T细胞靶向CD19以外的抗原的临床效用。

（DOI: 10.1056/NEJMoa1817226）

2019年：诺贝尔生理学或医学奖

William Kaelin、Peter Ratcliffe和Greg Semenza因“发现细胞感知和适应氧气供应的机制”而获得诺贝尔生理学或医学奖。

（https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/）

2020年：全基因组的泛癌种分析

ICGC/TCGA全基因组泛癌分析项目报告了38种肿瘤类型的2600多个肿瘤-正常组织对的全基因组测序数据和集成分析。

（DOI: 10.1038/s41586-020-1969-6）

2020年：CD19靶向CAR自然杀伤细胞治疗CD19阳性淋巴样肿瘤的I/II期临床试验

一项针对11名复发或难治性CD19阳性癌症患者的I/II期临床试验发现，大多数患者对靶向CD19的CAR自然杀伤细胞(NK)有应答，且几乎没有表现出主要毒性效应。这项试验说明了CAR表达在非T细胞上的治疗潜力，并表明转基因的异体NK细胞可以作为一种“现成的”癌症治疗方法。

（DOI: 10.1056/NEJMoa1910607）

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